北京白癜风哪个医院最好 http://m.39.net/pf/bdfyy/bjzkbdfyy/变态反应、过敏反应和药物不良反应
JerroldH.Levy
1
前言
手术患者在围手术期接受多种外源性物质，包括药物，血液制品或外周环境中的抗原，比如乳胶等。任何物质都可能导致患者发生变态反应或不良反应，为此临床医师必须做好准备，在围手术期管理好这类患者。外源性物质导致的变态反应中，过敏反应对机体的威胁最大，而过敏反应的临床表现可能是不同的免疫性和非免疫性作用机制的结果。文献中“过敏反应”这一术语常存在混淆，并且有多个单词都是描述这一反应。近年来，过敏反应已被重新定义为严重的、危及生命的全身性或系统性的超敏反应，主要由免疫球蛋白E（IgE）抗体介导。另外，过敏反应是一种迅速发作并致命的高敏机体反应，其与死亡风险显著相关。类过敏反应（anaphylactoid）这个词常被用来描述非IgE介导的反应，这容易让人感到困惑，将来或许不应再使用该词。对于执业临床医师而言，过敏反应最好定义为：机体因暴露于抗原（也称过敏原）而出现的以急性心肺功能衰竭为特征的一类临床综合征。文献中关于过敏反应的许多混淆源于一些较早的麻醉药物（例如d-筒箭*碱）直接促使肥大细胞脱颗粒作用。根据大部分欧洲的报道，在麻醉期间由免疫介导的过敏反应的发生率为1/～1/。本文希望为麻醉科医师划分威胁生命的过敏反应和高敏反应的范畴。
2
药物不良反应
药物不良反应（ADR）在住院患者中很普遍。医院的39项前瞻性研究数据显示严重药物不良反应的总体发生率为6.7％，致命ADR的总体发生率为0.32％。最近的一项研究指出，致命性药物不良反应导致的死亡在总体人群死亡中占有比例接近3％，并指出致命性药物不良反应致中死因约有2/3是出血，出血死亡者中超过一半可能是由于抗血栓药物的使用导致的药物不良反应。大部分可预测的药物不良反应其实并非变态反应，而是与其他原因有关，比如药物在体内的剂量（超量），非规范的给药途径或已知的副作用（例如阿片类药物导致的恶心）。然而，一些药物（如肝素，组胺释放剂）会直接作用于炎性细胞。不幸的是，患者常将药物不良反应归结为对该药物高敏。麻醉药物还可通过不同的机制（例如丙泊酚会导致血管舒张）引起低血压，使得围手术期药物不良反应的诊断复杂化。药物变态反应通常与药物其他不良反应有差异，因为它是不可预知并且是与剂量无关的（例如由乳胶手套引起乳胶过敏进而导致的机体反应）。
3
变态反应和过敏反应
机体的变态反应和过敏反应具有相似的病理生理机制，因为两者都是由免疫介导的，并且都归因于曾暴露于抗原或类似结构的物质。Richet和Portier最早使用“Anaphylaxis”（ana-against，prophylaxis-protection）一词来描述在第二次接触外来抗原后，实验犬偶尔会很快发生严重休克和死亡。年，“allergy”一词被引入，但目前该词常被用来指IgE介导的变态反应性疾病。急性变态反应包括过敏反应的基础是过敏原与细胞膜上嵌合的IgE抗体结合导致肥大细胞和嗜碱性粒细胞炎性介质的释放。
4
病理生理
过敏反应和变态反应是由多种炎症介质比如膜源性的脂质、细胞因子以及趋化因子的释放引起的。当有害抗原与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的IgE结合时，预先存储着组胺和类胰蛋白酶的颗粒就被释放了出来。与此同时其他膜源性的脂质介质包括白三烯，前列腺素和其他因子也被释放出来。这些炎性物质有力地促进了急性心肺功能障碍的出现，其特征表现为一个症候群，即呼吸系统的支气管痉挛和上呼吸道水肿，心血管系统的血管扩张和毛细血管通透性增加，皮肤系统的荨麻疹。过敏反应中的循环衰竭是由于多种介质对心血管系统的作用引起的。临床上观察到的血管舒张可能源于一系列不同炎症介质与血管内皮和/或血管平滑肌的相互作用。为什么有些个体发生严重的心肺功能障碍而不是轻微的皮肤反应，其机制尚不得而知，不过相较于炎症介质的局部释放，其更可能与炎症介质的全身释放有关。有趣的是，最早对海葵*素过敏的描述却提示其是由IgG抗体所介导。对于IgG抗体的机制，将会在后面鱼精蛋白过敏反应部分进一步讨论。
5
血管舒张性休克和过敏反应
引起过敏反应的血管舒张性休克的机制多样，包括舒血管物质的过度激活，导致一氧化氮合成增加，继而激活可溶性鸟苷酸环化酶并使cGMP增多，同时前列环素的合成增加，使得可溶性腺苷酸环化酶激活并产生cAMP。总之，这些物质都会引起血管舒张和休克。一氧化氮和休克引起的代谢性酸中*还会激活血管钾离子通道，即便应用儿茶酚胺进行治疗，仍会出现持续性血管舒张。其他非IgE途径释放的介质可通过不同的机制引起休克（如鱼精蛋白导致的急性肺血管收缩），关于肝素将在后文非IgE介导的过敏反应部分进行讨论。
6
对过敏反应的认识
经肠外给药都可能引起致死性过敏反应，因此麻醉科医师必须能够诊断和治疗可能发生的急性心肺功能改变。来自欧洲的研究表明，围手术期所用药物引起过敏反应的发生率可能正在增加。这种反应的发生及其严重程度与介质对特定终末器官的效应有关。致敏个体的抗原反应通常即时表现出来，但也可能会延迟2～20分钟。过敏反应的表现和过程不尽相同，从较轻的症状比如荨麻疹到严重的心肺衰竭都可能发生，心肺衰竭包括可导致死亡的严重支气管痉挛、血管舒张性休克和某些病例的肺血管损伤。过敏性事件的不可预测性、发病的严重性及既往病史的缺乏使得过敏反应变得棘手。
7
非IgE介导的反应
其他不依赖IgE抗体介导的炎性介质，包括由免疫和非免疫机制所释放的介质，也能够产生与过敏反应相同的临床综合征。多形核白细胞（嗜中性粒细胞）的活化可继发于免疫（抗体介导：IgM，IgG的抗原激活）或非免疫（肝素，鱼精蛋白，内*素，心肺转流）途径介导的补体激活。补体C3和C5的碎片（C3a和C5a）引起肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺，收缩平滑肌，并增加毛细血管通透性。此外，C5a与嗜中性粒细胞和血小板上的受体结合，引起趋化，聚集和活化。聚集的白细胞栓塞到各个器官，引起微循环阻塞和炎性产物的释放，包括氧自由基，溶酶体酶和花生四烯酸代谢产物（比如前列腺素和白三烯）。位于抗原决定簇或粒细胞表面的IgG抗体也可激活白细胞，被认为与输血反应、鱼精蛋白导致的肺血管收缩以及输血相关急性肺损伤（TRALI）有关。
8
肝素，肝素介导的血小板减少症和激肽的生成
肝素给药后，常见IgG抗体形成。这些抗体与血小板表面的肝素-PF4复合物结合形成免疫复合物，进而激活血小板以促进凝血酶和血栓形成。这就是肝素介导的血小板减少症（HIT）的临床表现。接受肝素治疗的患者将近7％～50％产生肝素-PF4抗体。然而，近期中国报道的有关肝素介导的机体高敏反应，其原因是过硫酸硫酸软骨素污染物直接激活了激肽释放酶-激肽途径，从而产生了缓激肽——一种强力的血管活性物质，并且，该污染物能诱导C3a和C5a的产生。血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂也可能增加血管缓激肽水平，这是它们能引起血管舒张、血管性水肿和咳嗽的机制。
9
血管性水肿
血管性水肿，表现为皮肤、黏膜、以及黏膜下组织迅速膨胀，常由变态反应引起，但是如上所述ACE抑制剂也可以引起血管性水肿。口、喉、咽的水肿可伴发急性气流受限，此时需要进行紧急气道处理。此外还有遗传性补体C1酯酶抑制剂（C1-INH）定性和定量缺陷导致的血管性水肿，即遗传性血管性水肿（HAE）。HAE患者也会反复出现胃肠道症状。如前所述，缓激肽在血管性水肿中起关键作用。对该病侵袭的治疗，包括对症治疗和进行C1-INH浓聚。具有该病史的患者和有记录的HAE患者在手术或牙科治疗之前需要进行短期预防，因为组织损伤可激活补体从而增加C1-INH和抗纤溶物质的水平，进而会抑制纤溶酶途径的激活。对于这种危及生命的疾病，新的治疗方法正在研究中。C1-INH浓缩液（Cinryze?）目前已通过FDA批准，常规用于预防青少年和成人遗传性血管性水肿（HAE）的疾病发作。
10
组胺的非免疫性释放
围手术期使用的许多不同分子结构的物质，能够诱发肥大细胞脱颗粒反应，而这种反应成剂量依赖性，且为非免疫应答。静脉给药的吗啡，阿曲库铵或万古霉素可引起组胺释放，沿给药静脉可产生血管舒张和荨麻疹。尽管容量管理和/或儿茶酚胺治疗可有效减轻组胺释放的心血管效应，但不同个体的反应可能有差别。新的神经肌肉阻滞剂（如罗库溴铵和顺式阿曲库铵）没有组胺释放作用，但可直接引起血管舒张和假阳性皮肤反应，因而可能会对过敏的诊断和解释造成混淆。非免疫性组胺释放的机制是肥大细胞而非嗜碱性粒细胞脱颗粒，是通过细胞激活和肥大细胞内磷脂酶激活的。
11
治疗方案
据报道，围手术期所用的大部分麻醉药和制剂能够引起过敏反应。因此，必须在过敏事件发生前制定好治疗计划。针对血管扩张所致的低血压和缺氧，毛细血管通透性增加以及支气管痉挛，基本方案是给予气道保护，纯氧通气，扩容和肾上腺素治疗。所有临床医师都应知晓全麻期间过敏反应的应对方案。应掌握并遵循心肺复苏中血管活性药物的使用规范。为了使治疗措施能够精确达到所期待的效果，必须进行严密监测。肾上腺素的给药途径和剂量应根据患者的病情决定。为了有效治疗过敏反应，必须能够快速且及时地进行处置，应对的注意事项如下：
11.1初始治疗
虽然完全停用抗原不切实际，但是限制抗原接触有助于阻止肥大细胞和嗜碱性粒细胞的进一步活化。
11.1.1气道保护和纯氧供气：严重的通气-灌注失调所致缺氧可与过敏性机体反应伴随发生，根据需要给予纯氧供气和呼吸支持，发生支气管痉挛时应积极处理。
11.1.2中止麻醉药物：吸入麻醉药并非治疗过敏性支气管痉挛的首选支气管扩张剂，尤其存在低血压时。这些药物会干扰机体对循环衰竭的代偿性反应，如必要，应直接给予支气管扩张剂。
11.1.3扩容：过敏性休克时体液向组织间隙散失，血容量迅速减少，其损失量可达40％。因此，在应用肾上腺素纠正急性低血压时应积极扩容，这点很重要。起先应给予25～50mL/kg晶体或胶体液，假如低血压状态持续，可额外追加25～50mL/kg的上述液体。
11.1.4肾上腺素治疗：肾上腺素是用于过敏性休克患者复苏治疗的药物。α-肾上腺素能效应引起血管收缩以逆转低血压；β2受体激动效应引起支气管舒张并抑制炎性介质释放。肾上腺素的给药途径和剂量要根据患者的情况选择。治疗过敏反应，重要的是要迅速而及时地进行干预。值得注意的是，全麻患者交感肾上腺素能系统可能对急性过敏性休克的代偿反应发生改变，而腰麻或硬膜外麻醉的患者可能由于部分阻断了交感神经，需要更大剂量的儿茶酚胺。对于低血压患者，可静脉滴注5～10ug/滴的肾上腺素以缓慢纠正低血压（这种剂量的肾上腺素可以用0.05～0.1ml的1：10,的稀释液[μg/ml]来取得）。可给予额外剂量的肾上腺素和递增剂量直至低血压被纠正。尽管输注是肾上腺素理想的给药途径，但紧急容量复苏期间常常无法通过外周静脉途径给药。循环衰竭的情况下，应在全面心肺复苏支持的同时采取高级心肺生命支持（ACLS）。需要强调的是，血压正常的患者不应该静脉给予肾上腺素。
11.2进一步处理
11.2.1抗组胺药：由于H1受体可介导组胺产生诸多不良反应，所以通过静脉给予0.5～1mg/kg的H1受体拮抗剂可以治疗急性过敏反应，如苯海拉明。抗组胺药并不能抑制机体过敏反应或组胺释放，而是与组胺竞争受体位点。H1受体拮抗剂在各类过敏反应中都有治疗指征，但是给药时应缓慢，以防止潜在低血容量的患者出现急性低血压。过敏反应时，关于H2受体拮抗剂的适应症仍不清楚。
11.2.2儿茶酚胺：注射肾上腺素可用于初步复苏后持续性低血压或支气管痉挛的患者。为了纠正低血压，肾上腺素开始应以0.05～0.1μg/kg/min（5～10μg/min）的剂量滴定。由于全身血管阻力降低，难治性低血压患者可能需要输注去甲肾上腺素，开始时可以在0.05～0.1μg/kg/min（5～10μg/min）的范围内调整。
11.2.3支气管舒张剂：如果支气管痉挛是主要症状，可吸入β-肾上腺素能药物，如沙丁胺醇或特布他林。对于正在接受β-肾上腺素能阻滞剂治疗的患者，其支气管痉挛通过吸入异丙托溴铵可能会特别有效。具有特殊适应证的患者可经气管导管给予支气管扩张剂。
11.2.4皮质类固醇：皮质类固醇具有多种不同机制介导的抗炎作用，包括改变急性反应后某些炎性细胞（比如PMN）的活化和迁移。其可作为难治性支气管痉挛或难治性休克复苏期间的辅助治疗。皮质类固醇的确切剂量及甲泼尼龙与氢化可的松二者何者优先选用尚不明确，治疗的起始剂量可以是0.25～1g氢化可的松或相当剂量的甲泼尼龙。过敏反应发生的12～24小时后，有报道称皮质类固醇也可能具有减轻迟发反应的作用。
11.2.5气道评估：气管导管拔出前应进行气道评估，因为可能存在喉水肿。持续的颜面部水肿可能反映气道水肿。此类患者应保持气管插管状态直至水肿消退。在拔出气管导管前，可以先排出气管套囊的气体，若出现明显漏气的征象，则对评估气道通畅有帮助。
11.2.6难治性低血压：即使复苏治疗持续进行，过敏反应的低血压、肺动脉高压和右心功能不全的表现也可持续达5～32小时。全麻期间，患者交感肾上腺素能系统对急性过敏性休克的代偿可能发生改变，因此即使按部就班地干预和治疗持续性低血压，额外的血流动力学监测也是必须的。在过敏反应过后，患者仍需要密切监护24小时，因为即使治愈，也有复发可能，对于急性复发仍需应用糖皮质激素治疗。
初步复苏后，还应考虑应用去甲肾上腺素作为休克治疗的有效药物，同时应避免使用多巴胺。由于血管加压素对血管舒张性休克有逆转作用，所以对于各种方法均无效的过敏性休克，也应考虑使用血管加压素进行治疗。越来越多的基础研究和临床报告支持血管加压素用于过敏性休克的治疗。如果有条件，对插管患者可使用经食管心动超声或经胸心动超声检查以明确急性或持续性心血管功能不全的病因。对于血压值无法测量或者心搏骤停的患者，必须全面执行ACLS方案和进行复苏。
12
对过敏性机体反应的预先治疗
有变态反应史，异质性反应史或哮喘病史的患者更易发生过敏反应。然而，这并不意味着这些患者必须预先给予抗组胺药和/或糖皮质激素治疗。因为相关文献并没有数据证明接受预先治疗能够预防过敏反应。大多数关于预先治疗的文献来源于对有放射性造影剂反应的患者进行的研究，事实上该反应是非免疫机制介导的。尽管有人对乳胶过敏的患者进行过预先治疗，但是没有数据支持该治疗措施有效，而且将乳胶从围手术期的环境中清除本身是个艰巨任务。事实上，预先治疗可能会使医师误生虚假的安全感。此外，即使应用了大剂量皮质类固醇激素，危及生命的过敏反应仍旧照发不误。有过敏性疾病诊治专家应用特异性免疫方法预先治疗，但该疗法在围手术期的应用不切实际。
13
过敏体质患者的管理
对有过敏史的患者要仔细评估。需要注意的是，患者可能会将药物固有的不良反应误作为过敏报告给医师。但是，出于实践和医学法律原因，只要其病史符合过敏性机体反应，就应当尽量避免应用该类药物，而应选择不含防腐剂的替代品。当同时应用了多种药物或当患者对药物分子的二季铵离子产生交叉反应产生肌肉松弛的表现时，这时判断过敏源就遇到问题。在这种情形下，安全的方法是进行皮试以明确患者究竟对那种药物过敏。
14
过敏反应的流行病学：相关的动因
虽然任何物质都可能引发过敏反应，但通常与围手术期过敏反应有关的药物包括抗生素，血液制品，神经肌肉阻滞剂（NMBAs），多肽（抑肽酶，胶体和鱼精蛋白）以及血容量扩增剂。手术进程中发生的过敏反应，不同国家报道的发病率在1/1,至1/18,之间，过敏反应的死亡率为4％，另有2％的患者出现严重的脑损伤，美国NMBAs过敏的病例报道相对较少。
Mertes报道了～年间的例过敏反应病例，其中例（66％）的诊断基于患者的病史，皮试结果和/或特异性IgE抗体，例（34％）的诊断基于非免疫性反应。最常见的病因是NMBDs（58.2％），乳胶（16.7％）和抗生素（15.1％），其中罗库溴铵（43％）和琥珀胆碱（22.6％）是报道的NMBAs中最多见的。该报道中，对于诊断过敏反应，类胰蛋白酶的阳性预测值的为92.6%，阴性预测值为54.3%。一篇法国最新的对-年回顾性研究中，Tacquard报道NMBAs引起过敏反应的发生率为60.6％（n=），抗生素为18.2％（n=91），头孢菌素为10％（n=49），染料为5.4％（n=27），乳胶为5.2％（n=26），催眠药为2.2％（n=11），阿片类药物为1.4％（n=7）。
15
乳胶过敏
乳胶反映了与围手术期过敏反应有关的一类环境致病因素。卫生保健工作者，患有脊柱裂和泌尿生殖系统异常的儿童，以及对某些食物过敏的人被认为对乳胶过敏的风险提高。Brown报道在麻醉科医师中，刺激性或接触性皮炎发生率为24％，特异性乳胶IgE抗体阳性者为12.5％。也是在这一群组中，10％的人虽然特异性乳胶IgE抗体阳性但是没有临床症状。异质性反应病史也是乳胶过敏的一个重要危险因素。Brown认为这些人正处于致敏的早期阶段，可以通过避免乳胶暴露以预防其疾病症状的进展。
据报道，对热带水果（例如香蕉，牛油果和猕猴桃）和坚果类过敏的患者也被检测到可与乳胶产生交叉作用的抗体。数年来，人们已多次试图降低医护人员和患者之间的乳胶暴露。假如发生乳胶过敏，应当严格规避乳胶的来源比如橡胶手套和其他可能的来源，如后文所建议的来源。然而，乳胶是广泛存在于环境中的抗原，患者不得不经常担心暴露于潜在的抗原之中。
16
神经肌肉阻滞剂
神经肌肉阻滞剂（NMBAs）具有数种独特的分子特征，这使其成为潜在的过敏原。所有神经肌肉阻滞药的功能基团都是二价的，因此能够交联细胞表面的IgE并引起介质从肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放，相反，NMBAs不会与较大的载体分子结合或半抗原化。NMBAs被纳入了与麻醉药物介导过敏反应有关的流行病学研究。来自法国的流行病学数据表明，NMBAs与62％～81％的过敏性机体反应有关，这取决于评估的时间段，其中罗库溴铵是法国报道最多的NMBAs。我们和其他学者都曾有过报道，皮内注射氨基甾体类化合物以及苄基异喹啉衍生物能够产生阳性条带和耀斑。麻醉过程中对过敏反应的估计各不相同，但是数据表明，假阳性的皮试可能过高估计了罗库溴铵引起的过敏性机体反应。过敏性反应发生率的差异可能是假阳性和耀斑反应。NMBAs也可通过多个机制直接导致血管舒张，其中包括阻滞钙通道。活检结果为肥大细胞脱颗粒阴性而皮试假阳性患者的报道显然与致命的心肺衰竭患者的皮试相混淆了。后一种人群进行此类药物的皮试时，需要使用稀释的NMBAs溶液，但是该确切浓度尚不清楚。由于皮试对于评估潜在的药物过敏很重要，因此不论何时要进行具体药物的皮试时，应当确定直接导致血管扩张和假阳性效应的阈值。
17
多肽和血液制品
多肽是具有更大分子量的分子，具有更大的抗原潜力，包括抑肽酶，胶乳剂和鱼精蛋白。接受含有鱼精蛋白的胰岛素比如中性鱼精蛋白Hagedorn（NPH）或接受精蛋白胰岛素治疗的糖尿病患者需要用鱼精蛋白逆转肝素时，其对鱼精蛋白过敏的风险提高10～30倍，通常该类患者发生过敏的概率是0.6％～2％。由于鱼精蛋白常与血液制品一起应用于人体，因此鱼精蛋白常被认为是引起不良反应的病因，特别是对心脏手术患者。血小板以及其他同种异体血的输注可以通过多种机制产生一系列不良反应，血制品更容易发生包括TRALI在内的变态反应。虽然规避抗原是防止过敏反应最重要的方法之一，但该方法并不总是行得通，尤其是当面对那些没有替代物的过敏原时。鱼精蛋白就是这样一个例子，其替代物正在测试之中，但目前仍不可用。
18
评估患者后续的过敏反应
详细了解病史是评估患者后续过敏反应的重要办法，需要确定治疗用药名称和用药的时间顺序。复苏后，最好在过敏反应发生的1～2小时内收集一份肥大细胞类胰蛋白酶的红顶管（血清），然后在第24小时重复。收集的血清也可用于尸检，这可能对法医学研究提供帮助。医院实验室需将该检验项目发送给参照实验室。如果类胰蛋白酶阳性，但对患者过敏反应发生时间顺序上存有疑惑，患者应进行过敏咨询。肥大细胞类胰蛋白酶阳性通常意味着IgE介导的免疫反应（比如过敏反应），但是万古霉素和其他组胺释放剂也可引起类胰蛋白酶升高。肥大细胞类胰蛋白酶试验阴性很少与皮试阳性和抗体试验阳性相关。鱼精蛋白或血液制品导致的IgG反应不可能使类胰蛋白酶升高。很少有以基于实验室的检测来确定免疫学检查，因此想要更好地区分过敏原，应当进行皮试。
19
结论
过敏反应是一个潜在的重要问题，也是导致危及生命事件的重要原因之一。一旦出现这类事件，临床医师必须要能够识别和治疗。应该记住的是，即使试验剂量也可能引起过敏反应。很少有体外试验可以评估患者是否具有再发过敏反应的高风险。过敏反应对人类是一个长期挑战，及时的诊断和治疗对预防不良临床后果非常重要。
（李金泰译；刘毅校）
学术编辑：包睿许涛
